Bioquimica de las Plaquetas (III): Los granulos plaquetarios.


 

Plaqueta

Plaqueta

 

Las plaquetas presentan en su citoplasma diferentes tipos de granulos: granulos lisosomales y granulos de glucogeno, similares a los encontrados en otras celulas, y ademas granulos caracteristicos de la plaqueta: los granulos alfa y los granulos densos o delta.

 

Los granulos alfa contienen una amplia variedad de peptidos y proteinas, Investigaciones recientes indican la existencia de dos tipos de granulos alfa: granulos alfa proangiogenicos y granulos alfa antiangiogenicos. Ambos parecen liberar sus componentes como respuesta a estimulos de diferentes receptores.

 

Los granulos alfa angiogenicos contienen Factor de Crecimiento Plaquetario (Platelet-Derived Growth Factor o PDGF), que desempenha un papel fundamental en la proliferacion de las celulas musculares lisas dentro del vaso sanguineo. Otras substancias presentes en estos granulos y estimulantes de la formacion de vasos (angiogenesis) son el Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular (Vascular Endothelial Growth Factor oVEGF), Factor de Crecimiento basico de los fibroblastos (basic Fibroblast Growth Factor o bFGF), Factor de Crecimiento Epidermico (EGF), entre otros.

 

Los granulos alfa antiangiogenicos contienen endostatina, Factor Plaquetario 4, trombospondina-1, alfa-2 macroglobulina, inhibidor del activador del palsminogeno, y angiostatina.

 

La liberacion de substancias de estos granulos es activada por diferentes receptores: mientras la activacion de PAR-1 en la membrana plaquetaria activa la liberacion de substancias de los granulos proangiogenicos, la activacion de Par-4 activa la liberacion de las substancias de los granulos antiangiogenicos en un equilibro necesario para mantener la homeostasis.

 

El Sindrome de Plaqueta Gris (Gray Platelet Syndrome), o alfa-SPD (alfa-storage pool platelet disease) es una enfermedad hemorragica hereditaria caracterizada por plaquetas grandes en las cuales la microscopia electronica muestra ausencia o una marcada disminucion de los granulos alfa. Las plaquetas muestran una coloracion gris al ser observadas en el microscopio optico.

 

Los granulos densos almacenan calcio en altas concentraciones, ademas de ATP, ADP, serotonina, Pirofosfatos y polifosfatos.

 

El calcio liberado por estos granulos en el citoplasma desencadena una serie de eventos fundamentales para la agregacion plaquetaria, que incluyen entre otros, la activacion de la Fosfolipasa A2, (con liberacion de acido araquidonico de los fosfolipidos de las membranas, y su conversion en Tromboxano A2), y desencadena la contraccion del complejo actina-miosina asociado al citoesqueleto interno flexible de las plaquetas, lo cual provoca cambios conformacionales con centralizacion de organelos y formacion de los seudopodos caracteristicos de la plaqueta activada.

 

La falta de granulos delta puede observarse en la Enfermedad denominada delta-SPD, en la cual se detectan bajos niveles plaquetarios de ADP, por lo cual la agregacion plaquetaria esta disminuida. Otras enfermedades que se caracterizan por un defecto de los granulos delta son el Sindrome de Chediak-Higashi, en el cual este defecto esta asociado con albinismo y con alteraciones neurologicas, el sindrome de Hermansky-Pudlak, en el cual el paciente,  ademas de granulos delta defectuosos y albinismo presenta fibrosis pulmonar, y el alfa-delta-SPD, en que se detecta en la microscopia electronica un deficit de granulos alfa y delta.

 

Mas informacion, aqui:

 

Molecular mechanisms of platelet exocytosis: insights into the “secret”  life of thrombocytes.

 

Molecular Basis of Platelet Granule Secretion

 

Human Platelet Dense Granules contain Polyphosphates and are Similar to Acidocalcisomes f Bacteria and Unicellular  Eukariotes

 

Hemostasis: The ying-yang of platelet granules

 

Platelets function Defects

 

Angiogenesis is regulated by a novel mechanism: pro and antiangiogenic proteins are organized into separateplatelet alpha granules and differentially released.

 

Especialmente recomiendo esta excelente revision publicada por la Federacion Mundial de Hemofilia:

 

Platelet function Disorders

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Bioquimica de las plaquetas (II): Receptores plaquetarios.


 

En la membrana de las plaquetas se encuentran receptores de muy diversos tipos: receptores de la familia de las integrinas, receptores ricos en leucina (LRR), receptores transmembranales ligados a proteina G, proteinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas, receptores de tipo tirosin quinasa, lectinas, y otros.

 

Muchos de estos receptores juegan un importante papel en la function hemostatica de las plaquetas, participando en las interacciones entre plaquetas, entre plaquetas y tejido vascular y  entre las plaquetas y factores de la coagulacion y otros agonistas (ADP, epinefrina, tromboxano A2, etc) .

 

Otros receptores de las membranas plaquetarias estan relacionados con la participacion de las plaquetas en procesos como la inflamacion, crecimiento tumoral y mestatasis, y reacciones de tipo inmunologica.   

 

Desde el punto de vista medico, resultan de especial interes los receptores GPIIb-IIIa  y los receptores GPIb.

 

El receptor [GP] IIb-IIIa es el receptor mas abundante en la superficie de la plaqueta, representando casi el 15 % de las proteinas de la superficie celular. Este receptor es un miembro de la familia de integrina-receptores de la superficie celular y es tambien llamado integrin αIIb-β3 . Este es un receptor para el factor de Von Willebrand y el fibrinogeno. La importancia de este receptor para una adecuada hemostasis es obvia si se tiene en cuenta que mutaciones geneticas que provocan la ausencia de este receptor o su expresion en cantidades reducidas dan como resultado que las plaquetas son incapaces de enlazarse al fibrinogeno y agregarse (Tromboastenia de Glanzmann). Otro interes medico de este receptor radica en que actualmente, para inhibir la agregacion plaquetaria, se usan drogas que son antagonistas de este receptor (por ejemplo,  anticuerpos monoclonales contra el mismo).

 

El receptor GPI-b (GPIb-GPIX-GPV) es un receptor tipo Receptor Rico en Leucina (LRR receptor) formado por un complejo multiproteico constituido por 4 diferentes tipos de  glicopoproteinas: GPIb alfa y  GPIb beta, (unidas entre si por enlaces disulfuro), y GPIX y GPV, (asociadas por fuerzas no covalentes). Este receptor es fundamental para la union inicial de las plaquetas a la matrix extracelular y su adhesion al vaso danhado. Esta union se realiza a traves del factor de von Willebrand que actua como puente entre el colageno subendotelial (expuesto por la lesion del vaso) y los receptores GPI-b en la membrana plaquetaria. El sindrome de Bernard-Soulier  es un desorden autosomico recesivo que aparece como consecuencia de una ausencia o disminucion de las glicoproteinas que forman el receptor GPI-b.

Excelentes revisiones sobre estos temas pueden encontrarse en los siguientes enlaces:

 

Platelet function defects.

 

Platelet function disorders 

 

Platelet receptors and signaling in the dynamics of thrombus formation

 

 Inherited Disorders of Platelets 

 

 Blood coagulation 

 

 Thromboasthenia of Glanzmann and Naegeli 

 

 

 Giant Platelet Syndrome

 

 

Bioquimica de las plaquetas (I): Caracteristicas generales


 

Las plaquetas o trombocitos son celulas sanguineas que participan en la coagulacion de la sangre.

 

Origen de las plaquetas.

 

Las plaquetas se forman a partir de sus precursores en el tejido hematopoyetico. La formacion de las plaquetas, como las de otras celulas sanguineas, comienza con el Hemocitoblasto, que entre otras posibilidades, (y fundamentalmente cuando esta bajo el estimulo de trombopoyetina) puede convertirse en megacarioblasto, el cual se transforma en promegacariocito y este en megacariocito. Durante la etapa de maduracion del megacariocito, el DNA continua replicandose y el nucleo experimenta muchas divisiones pero sin la correspondiente division celular.  Mientras esto ocurre, se acumula una gran cantidad de citoplasma. Las plaquetas se forman por el desarrollo de membranas de demarcacion en el citoplasma, con liberacion posterior a los sinusoides venosos de la medula osea. Un megacariocito puede liberar miles de plaquetas, quedando la celula con practicamente solo el nucleo.

 

Plaquetogenesis

Plaquetogenesis

 

Estructura general:

 

Las plaquetas son muy pequenhas, de 1 a 4 micras de diametro y circulan entre 4 y 10 dias, como discos achatados y sin nucleo. La membrana plaquetaria es muy rica en fosfolipidos y contiene diversas glicoproteinas que desempenhan un papel fundamental en la recepcion y transduccion de las senhales intracelulares. El citoplasma de las plaquetas contiene un sistema de microfilamentos y una estructura contractil del tipo actina/miosina, denominada thrombosthenin, que al ser activada modifica la estructura de la membrana. Tambien se encuentran en el citoplasma microtubulos, que junto a los microfilamentos, forman un citoesqueleto interno flexible responsable de la forma de las plaquetas, pero que a la vez permite los cambios de conformacion durante la activacion plaquetaria. Tambien se observan en el citoplasma plaquetario reticulo endoplasmico residual (formando el llamado sistema tubular denso), mitocondrias, glucogeno  y tres distintos tipos de granulos: granulos alfa, granulos densos, y granulos lisosomales, que contiene substancias biologicamente activas que son liberadas durante el proceso de la coagulacion. La energia para los procesos plaquetarios (agregacion, secrecion y otros) deriva de metabolismo aerobico en la mitocondria y de glicolisis anaerobia utilizando los granulos de glucogeno presentes en su citoplasma.

 

De particular interes desde el punto de vista bioquimico, fisiologico y medico resultan los receptores y los granulos de las plaquetas, que seran analizados en proximos posts.

 

Lecturas recomendadas:

 

Flaumenhaft, R. et al:

The actin cytoskeleton differentially regulates platelet (alpha)granule and dense granule secretions.

 

The Online Metabolic and Molecular Bases of Inhereted Diseases.

The inhereted disorders of platelets

 

Wikipedia:

Plaqueta.

Platelet.