Pregunta de Bioquimica No. 65


 

Colestiramina

 

La Colestiramina se usa para reducir el colesterol serico debido a su habilidad para interferer con la circulacion enterohepatica, dificultando la reabsorcion de las sales biliares. Por consiguiente, cuando este medicamento es indicado a un paciente, cual de los siguientes compuestos sera encontrado en altas concentraciones en sus heces fecales?

 

a) Desoxicolato

 

b) Palmitato

 

c) Glucuronato

 

d) Bilirrubina

 

e) Escualeno

 

f) Coenzima Q

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Bioquimica de las plaquetas (II): Receptores plaquetarios.


 

En la membrana de las plaquetas se encuentran receptores de muy diversos tipos: receptores de la familia de las integrinas, receptores ricos en leucina (LRR), receptores transmembranales ligados a proteina G, proteinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas, receptores de tipo tirosin quinasa, lectinas, y otros.

 

Muchos de estos receptores juegan un importante papel en la function hemostatica de las plaquetas, participando en las interacciones entre plaquetas, entre plaquetas y tejido vascular y  entre las plaquetas y factores de la coagulacion y otros agonistas (ADP, epinefrina, tromboxano A2, etc) .

 

Otros receptores de las membranas plaquetarias estan relacionados con la participacion de las plaquetas en procesos como la inflamacion, crecimiento tumoral y mestatasis, y reacciones de tipo inmunologica.   

 

Desde el punto de vista medico, resultan de especial interes los receptores GPIIb-IIIa  y los receptores GPIb.

 

El receptor [GP] IIb-IIIa es el receptor mas abundante en la superficie de la plaqueta, representando casi el 15 % de las proteinas de la superficie celular. Este receptor es un miembro de la familia de integrina-receptores de la superficie celular y es tambien llamado integrin αIIb-β3 . Este es un receptor para el factor de Von Willebrand y el fibrinogeno. La importancia de este receptor para una adecuada hemostasis es obvia si se tiene en cuenta que mutaciones geneticas que provocan la ausencia de este receptor o su expresion en cantidades reducidas dan como resultado que las plaquetas son incapaces de enlazarse al fibrinogeno y agregarse (Tromboastenia de Glanzmann). Otro interes medico de este receptor radica en que actualmente, para inhibir la agregacion plaquetaria, se usan drogas que son antagonistas de este receptor (por ejemplo,  anticuerpos monoclonales contra el mismo).

 

El receptor GPI-b (GPIb-GPIX-GPV) es un receptor tipo Receptor Rico en Leucina (LRR receptor) formado por un complejo multiproteico constituido por 4 diferentes tipos de  glicopoproteinas: GPIb alfa y  GPIb beta, (unidas entre si por enlaces disulfuro), y GPIX y GPV, (asociadas por fuerzas no covalentes). Este receptor es fundamental para la union inicial de las plaquetas a la matrix extracelular y su adhesion al vaso danhado. Esta union se realiza a traves del factor de von Willebrand que actua como puente entre el colageno subendotelial (expuesto por la lesion del vaso) y los receptores GPI-b en la membrana plaquetaria. El sindrome de Bernard-Soulier  es un desorden autosomico recesivo que aparece como consecuencia de una ausencia o disminucion de las glicoproteinas que forman el receptor GPI-b.

Excelentes revisiones sobre estos temas pueden encontrarse en los siguientes enlaces:

 

Platelet function defects.

 

Platelet function disorders 

 

Platelet receptors and signaling in the dynamics of thrombus formation

 

 Inherited Disorders of Platelets 

 

 Blood coagulation 

 

 Thromboasthenia of Glanzmann and Naegeli 

 

 

 Giant Platelet Syndrome

 

 

Pregunta de Bioquimica No. 64


 

 

En esta representacion del Ciclo de Krebs, cada reaccion aparece marcada por un numero. Las reacciones donde el NAD+ es reducido a NADH.H+ son aquellas marcadas con los numeros:

 

a)     1, 3 y 4

 

b)     3, 4 y 5

 

c)      3, 4 y 6

 

d)     3, 4 y 8

 

e)     5, 6 y 7

 

f)       4, 5 y 6

Bioquimica de las plaquetas (I): Caracteristicas generales


 

Las plaquetas o trombocitos son celulas sanguineas que participan en la coagulacion de la sangre.

 

Origen de las plaquetas.

 

Las plaquetas se forman a partir de sus precursores en el tejido hematopoyetico. La formacion de las plaquetas, como las de otras celulas sanguineas, comienza con el Hemocitoblasto, que entre otras posibilidades, (y fundamentalmente cuando esta bajo el estimulo de trombopoyetina) puede convertirse en megacarioblasto, el cual se transforma en promegacariocito y este en megacariocito. Durante la etapa de maduracion del megacariocito, el DNA continua replicandose y el nucleo experimenta muchas divisiones pero sin la correspondiente division celular.  Mientras esto ocurre, se acumula una gran cantidad de citoplasma. Las plaquetas se forman por el desarrollo de membranas de demarcacion en el citoplasma, con liberacion posterior a los sinusoides venosos de la medula osea. Un megacariocito puede liberar miles de plaquetas, quedando la celula con practicamente solo el nucleo.

 

Plaquetogenesis

Plaquetogenesis

 

Estructura general:

 

Las plaquetas son muy pequenhas, de 1 a 4 micras de diametro y circulan entre 4 y 10 dias, como discos achatados y sin nucleo. La membrana plaquetaria es muy rica en fosfolipidos y contiene diversas glicoproteinas que desempenhan un papel fundamental en la recepcion y transduccion de las senhales intracelulares. El citoplasma de las plaquetas contiene un sistema de microfilamentos y una estructura contractil del tipo actina/miosina, denominada thrombosthenin, que al ser activada modifica la estructura de la membrana. Tambien se encuentran en el citoplasma microtubulos, que junto a los microfilamentos, forman un citoesqueleto interno flexible responsable de la forma de las plaquetas, pero que a la vez permite los cambios de conformacion durante la activacion plaquetaria. Tambien se observan en el citoplasma plaquetario reticulo endoplasmico residual (formando el llamado sistema tubular denso), mitocondrias, glucogeno  y tres distintos tipos de granulos: granulos alfa, granulos densos, y granulos lisosomales, que contiene substancias biologicamente activas que son liberadas durante el proceso de la coagulacion. La energia para los procesos plaquetarios (agregacion, secrecion y otros) deriva de metabolismo aerobico en la mitocondria y de glicolisis anaerobia utilizando los granulos de glucogeno presentes en su citoplasma.

 

De particular interes desde el punto de vista bioquimico, fisiologico y medico resultan los receptores y los granulos de las plaquetas, que seran analizados en proximos posts.

 

Lecturas recomendadas:

 

Flaumenhaft, R. et al:

The actin cytoskeleton differentially regulates platelet (alpha)granule and dense granule secretions.

 

The Online Metabolic and Molecular Bases of Inhereted Diseases.

The inhereted disorders of platelets

 

Wikipedia:

Plaqueta.

Platelet.

La Bioquimica del Sistema del Complemento


 

La union del anticuerpo al antigeno muchas veces no es suficiente para brindar una proteccion efectiva contra el agente invasor, por lo que requiere de la accion complementaria de otro componente del sistema inmunologico que sea capaz de neutralizar o de conllevar  a la neutralizacion del agente.

 

Se denomina sistema del complemento a un conjunto de proteinas que constituyen  una cascada bioquimica que participa en los mecanismos de defensa inmunologico del organismo.  Este sistema, muchas veces, de hecho, actua complementariamente y como resultado de la interaccion antigeno-anticuerpo, pero en otras, como veremos mas adelante, puede actuar independientemente de la accion de los anticuerpos.

 

Las proteinas que forman este sistema son en su mayor parte enzimas proteoliticas en forma de zimogenos, que al ser iniciado este mecanismo de respuesta inmunologica se  van activando las unas a las otras desencadenando procesos de defensa que van desde la activacion de procesos de fagocitosis hasta la lisis de las bacterias invasores.  En este proceso, algunas proteinas del sistema actuan como cofactores, y otras como inhibidores.

 

Las proteinas que forman el sistema del complemento son sintetizadas en su mayor parte en el higado y constituyen aproximadamente el 5 % -10 %  de las globulinas plasmaticas. Ellas son componentes de la fase de respuesta aguda y aumentan su concentracion durante infecciones y traumas,  Muchas de esas proteinas se nombran con la letra C y se le asigna un numero relacionado con el orden en que fueron descubiertas.

 

Las funciones de este sistema incluyen:

 

1.- Lisis celular

2.- Estimulacion de la fagocitosis por opsonizacion.

3.- Atraccion de celulas fagociticas (quimotaxis)

4.- Contribucion a la respuesta inflamatoria y alergica ,estimulando la degranulacion celular y liberacion de enzimas intracelulares, histamina, etc.

5.- Facilitacion de la eliminacion de complejos inmunes.

 

La activacion del sistema del complemento puede producirse por tres mecanismos fundamentales:

 

1.- Activacion por la via clasica del complemento.

2.- Activacion por la via alternativa

3.- Activacion por via de la lectina-manosa.

 

En la via de activacion clasica, al interactuar los antigenos y los anticuerpos IgG o IgM especificos, se producen cambios alostericos en la inmunoglobulina que provocan que en la region constante 2 de las cadenas pesadas (HC2) se exponga un sitio de union con la proteina C1q, uno de los componentes del sistema del complemento. Al unirse la proteina C1q a la region constante de las cadenas pesadas, activa a otras dos proteinas del complemento, C1s y C1r. C1s es una serine proteasa que actua sobre C4 que al ser activada actua sobre C2. Los fragmentos activos de C4 y de C2 forman un complejo que se denomina C3 convertasa, porque puede hidrolizar a C3. (C1q tambien puede ser activado por micoplasmas, endotoxinas bacterianas, virus a RNA, y algunas membranas en ausencia de anticuerpos)

 

C3 es la proteina del complemento mas abundante, lo cual unido a la posibilidad de autoactivarse, amplifica extraordinariamente la senhal. La C3 b derivada de C3 se une a glicoproteinas de la superficie celular. Debido a que los macrofagos y neutrofilos tienen receptores para C3b, reconocen a las celulas recubiertas por esta proteina y se unen a ellas para fagocitarlas.

 

Otra parte de C3b se une a C5 y este complejo es hidrolizado por la C3 convertasa.

La hidrolisis de enlaces en C5 por la C3 convertasa (tambien llamada C3/c5 convertasa) produce C5a, que atrae a los neutrofilos, y C5b, que forma un complejo en la membrana celular con C6, C7 y C8. Este complejo, denominado Complejo de ataque a la membrana guia el ensamblaje de alrededor de 20 moleculas de C9 para formar un canal que atravesando la bicapa lipidica de la membrana, permite el paso de iones y pequenhas moleculas y agua, por lo que la celula experimenta lisis.

 

El siguiente video es una buena ilustracion de este proceso:

 

 

La via alternativa ocurre en ausencia de complejo antigeno anticuerpo. Normalmente, una cierta cantidad de C3 es hidrolizada espontaneamente liberando 3ª y 3b. En condiciones normales, 3b es inactivada, pero en presencia de bacterias o particulas o moleculas invasoras (virus, hongos, bacterias, parasitos, veneno de serpiente o  Ig A)  3b puede unirse a la membrana bacteriana e interactuar entonces con otra proteina del plasma llamada Factor B, formando un complejo C3bB, el cual al ser hidrolizado por otra proteina (Factor D) libera Ba y se convierte en un complejo C3bBb, que tiene actividad de C3 convertasa y desencadena ulteriores cambios que desembocan en la formacion del Complejo de Ataque a Membrana  y la lisis de la celula invasora. (las proteinas Factor H y factor I tienen enfecto inhibitorio sobre la C3 convertasa, mientras la properdina estabiliza su conformacion activa)

 

 

 Una tercera forma de activacion del complemento es la via de la Lectina-Manosa. En esta via, una proteina serica, capaz de enlazarse a la manosa (Manose-Binding Lectine o MBL) y otros monosocararidos de los glicocomplejos (glicolipidos y glicoproteinas) en la superficie del organismo invasor, forma un complejo con dos serin proteasas en forma de zimogeno (Manosa-binding lectin Associated Serin Proteasas)  MASP-I y MASP-II. Cuando la MBL se une a los oligosacaridos de la superficie de bacterias, virus u hongos, se activan las serin proteasas las cuales  hidrolizan y activan las proteinas C4 y C2, desencadenando la cascada del complemento.

 

Cualquiera de los tres mecanismos que sean desencadenados, ellos convergen en la formacion de un complejo con actividad de C3 convertasa,  la formacion de 3b y la continuacion de la cascada que culmina con la lisis de la celula invasora.

 

 

Aunque muchos  textos difieren en algunos detalles especificos,  lo cierto es que el sistema del complemento tiene como funciones principales:

 

1.- Opsonizacion (marcar a las celulas extranhas para la fagocitosis mediante formacion de proteinas que recubren a dicha celula. Ej. C3b)

2.- Quimotaxis (atraccion de neutrofilos hacia el agente invasor Ej. C5a)

3.- Lisis de la celula invasora (Ej C5, C6, C7, C8, C9)

4.- Contribucion a la respuesta inflamatoria y alergica, estimulando la degranulacion celular y liberacion de enzimas intracelulares, histamina, etc (Ej. C3a, C4a, C5a)

5.- Facilitar la eliminacion de complejos inmunes (Ej. C3b )

 

Se conocen diversas enfermedades relacionadas con el malfuncionamiento  sistema del complemento, que incluyen deficiencias congenitas o adquiridas de componentes individuales del complemento, que se manifiestan generalmente como susceptibilidad aumentada a infecciones piogenas o a Neisseria.  Es importante tambien la asociacion entre deficiencia de factores del complemento y enfermedades  inmunologicas del tipo del Lupus Eritematoso Sistemico y otras enfermedades colageno-vasculares,  asi como en nefritis cronicas, angioedemas a repeticion, y otras.  

 

Informacion adicional en idioma castellano:

 

Sistema del Complemento

Complejo de Ataque a Membrana

Complemento. Lab tests on line.

 Patino, P.J. :

El papel del complemento y los anticuerpos en la inflamacion

 

Salgado, H. Et al:

Guia de estudio y manejo del paciente sospechoso de presentar alteraciones en el sistema del complemento

Berron-perez, R. Et al:

El sistema del complemento: Vias clasica y de la lectina que se une a la manosa

 

Excelentes revisiones en ingles sobre enfermedades del complemento:

 

Moore, E.:

Complement Deficiencies. When the Immune System has Inadequate Levels of Complement Proteins.

 

Gupta, R.; Agraharkar, M.

Complement Related Disorders

Chaganti, K.R. et al:

Complement Deficiencies

 

Glovski, M. et al:

Complement determinations in human disease

Pregunta de Bioquimica No. 63


 

 

Al atender a un paciente adolescente, masculino, mestizo, que se queja de dolor abdominal, usted observa una coloracion amarillenta en la piel, mucosas y esclerotica. El examen abdominal no refleja aumento de tamanho del higado o del bazo. No se observan signos de abdomen agudo. Un test rapido en la orina muestra un resultado negativo para bilirrubina, pero positivo para urobilinogeno.

 

Al llegar los examenes de laboratorio, usted observa los siguientes resultados:

 

– Hematocrito: 28% (rango de referencia:  41% a  53%)

 

– Hemoglobina: 8 g/dL (13.5-17.5 g/dL)

 

– Alanina aminotransferasa (ALT) : 12 U/L (rango de referencia:  8-20 U/L)

 

– Aspartato aminotransferasa (AST): 18 U/L (rango de referencia: 8-20 U/L)

 

– Fosfatasa alacalina (ALP): 80 U/L (rango de referencia: 44-147 U/L)

 

– Bilirrubina total: 3.5 mg/dL (normal = 0.1 a 1 mg/dL)

 

– Bilirrubina directa: 0.2 mg/dL (normal desde 0 a  0.3 mg/dL).

 

 

Cual de las siguientes opciones es compatible con las caracteristicas mencionadas anteriormente?

 

a)     Ictericia de causa prehepatica

 

b)     Ictericia de causa hepatica debido a deficiencia en la captacion de bilirrubina.

 

c)      Ictericia de causa hepatica debido a deficiencia en la conjugacion de bilirrubina.

 

d)     Ictericia de causa hepatica debido a deficiencia en la excrecion de bilirrubina del hepatocito.

 

e)     Ictericia de causa posthepatica (obstruccion biliar extrahepatica)

Homopolisacaridos de interes biomedico


Como ya fue descrito en un post anterior, los polisacaridos son carbohidratos formados por mas de 9 monosacaridos unidos por enlaces glicosidicos. (Como fue tambien discutido, hay divergencias en diferentes textos en cuanto al numero que diferencia a un oligosacarido de un polisacarido: para algunos el numero es 10, para otros es 20; en realidad, generalmente los polisacaridos naturales estan formados por cientos de monosacaridos).

 

Cuando las moleculas del polisacarido estan formadas por el mismo tipo de monosacaridos, el polisacarido se clasifica como un homopolisacarido. El almidon, el glucogeno y la celulosa son homopolisacaridos, ya que estan formados por cientos de moleculas de monosacaridos de un solo tipo, la glucosa, unidas por enlaces glicosididos.

 

 

Si las moleculas del polisacarido estan formadas por diferentes tipos de monosacaridos, entonces se considera un heteropolisacarido.  El acido hialuronico, formado por miles de unidades de N-acetil glucosamina que se alternan con unidades de acido glucuronico, es un ejemplo de heteropolisacarido.

 

 

HOMOPOLISACARIDOS:

 

Celulosa

 

La Celulosa es un polimero lineal de residuos de D-glucosa unidas por enlaces  (1, 4)-O-glicosidicos. Este es el carbohidrato mas abundante en la naturaleza. 

Si consideramos el tipo de enlace entre las moleculas de glucosa, la unidad repetitiva de la celulosa es la celobiosa, el disacarido formado por dos moleculas de D-glucosa unidas por un enlace Beta 1,4-O glicosidico (por ello, en algunos textos se dice que la unidad repetitiva o monomero de la celulosa es la celobiosa).

 

Las largas fibras de celulosa se mantienen juntas a traves de enlaces de hidrogeno intermoleculares. Los enlaces de hidrogeno se establecen con otras cadenas que estan en el mismo plano, asi como con cadenas en planos superiores e inferiores parar formar paquetes fuertes y fibrosos. Esto hace que la celulosa sea muy apropiada para su funcion estructural en las plantas.

 

 

Debido a que la celulosa esta formada por moleculas de glucosa, la celulosa puede ser una fuente de energia en algunas especies. La falta en los seres  humanos de  enzimas apropiadas para la hidrolisis de enlaces Beta-1,4 O glicosidico entre moleculas de glucosa, hace imposible la digestion de celulosa por lo que este polisacarido no pueda ser aprovechado en la nutricion humana, a pesar de su gran contenido de glucosa (Han pensado en la posibilidad – hoy en el campo de la ciencia ficcion – de que lose seres humanos pudieran digerir y utilizar la glucosa contenida en la celulosa?). Debido a la incapacidad del ser humano para digerirla y a su capacidad de hidratarse y aumentar el tamanho del bolo fecal, estimulando el peristaltismo, la celulosa y sus derivados son usados en medicina humana como un componente de ciertos laxantes.

 

Almidon:

 

El almidon es el segundo carbohidrato mas abudante en la naturaleza. 

 

Sus funciones biologicas incluyen, en las plantas, la principal forma de almacenamiento de azucar, y por tanto, de recursos energeticos, y en el ser humano es la principal fuente de glucosa en la dieta.

 

El almidon no es realmente una molecula, sino un grano formado por dos diferentes tipos de moleculas: la Amilosa y la Amilopectina

 

Amilosa.

 

La amilosa es una molecula lineal formada por unidades de glucosa unidas por un enlace alfa-1, 4 O glicosidico. Considerando el tipo de enlace podemos decir que la unidad repetitiva de la amilosa es la maltosa. (por eso en algunos libros se dice que la unidad monomerica de la amilosa es la maltosa).

 

 

La molecula de amilosa es helicoidal.

 

 

Amilopectina

 

La amilopectina es el segundo tipo de molecula que aparece en el almidon. La amilopepctina esta formada tambien por unidades de glucosa, pero a diferencia de la amilosa que es lineal, la  amilopectina es una molecula ramificada.

 

La amilopepctina contiene residuos de D-glucosa unidos por enlaces alfa (1, 4)-O-glicosidicos, excepto en los puntos de ramificacion, donde las cadena de glucosa se enlazan a otras a traves de enlaces  alfa (1,6)-O-glicosidicos.

 

 

Debido a estos diferentes enlaces glicosidicos, de la digestion de la amilopectina se obtienen fundamentalmente maltosas, pero tambien isomaltosas que corresponden a los puntos de ramificacion.

 

La amilopectina tiene una ramificacion cada 24-30 unidades de glucosa

 

 

Glucogeno

 

 

 

La estructura del glucogeno es muy similar a la de la amilopectina, pero mas ramificada, con una ramificacion cada 8 a 12 unidades de glucosa.

 

 

El Glucogeno es la forma en que la glucosa es almacenada en los animales. El glucogeno se almacena fundamentalmente en el higado (desde donde es hidrolizado cuando se requiere glucosa en el higado o en tejidos extrahepaticos) , y en el tejido muscular, donde es usado como reserva energetica para la contraccion muscular.

 

Trastornos en el metabolismo del glucogeno dan origen a un grupo de enfermedades denominadas Glucogenosis o Enfermedades de almacenamiento de Glucogeno. Estas enfermedades se caracterizan por la acumulacion tisular de  glucogeno, fundamentalmente en el tejido muscular, en el tejido hepatico o en ambos. Cuando afectan el tejido muscular, la habilidad del musculo para realizar ejercicios es uno de los sintomas predominantes; la acumulacion de glucogeno en el tejido hepatico generalmente se traduce en danho de los hepatocitos y episodios de hipoglicemia severa. Otros organos como el corazon, los rinhones, los intestinos, tambien pueden ser afectados por glucogenosis.

 

Existen diversos tipos de glucogenosis dependiendo de la enzima afectada.

 

Mas informacion en castellano sobre los temas abordados en este post  puede encontrarse en los siguientes enlaces:

 

Polisacaridos.

 Almidon

 

 Glucogeno

 Generalidades sobre Glucogeno

 Celulosa

 Sitios web sobre Glucogenosis:

 

Enfermedades del Glucogeno

Glucogenosis

 Net sobre Glucogenosis

 Asociacion espanola de enfermos de glucogenosis.