“Medidas Extraordinarias”, la pelicula.


 

“Medidas Extraordinarias” es una pelicula del 2010 basada en la historia (verdadera)  de un matrimonio que trata de salvar a sus hijos afectados por la Enfermedad de Pompe, una Enfermedad de Almacenamiento de Glucogeno (Glucogenosis) producida por mutaciones en un gen que codifica la enzima alfa-glucosidasa acida (GAA)

La Enfermedad de Pompe es una rara enfermedad hereditaria (1 caso en 40,000 nacimientos), producida por el deficit de la enzima Alfa-glucosidasa acida, lo cual  resulta en una excesiva acumulacion de glucogeno dentro de las celulas, que afecta principalmente al corazon y los musculos y es a menudo fatal.

El tratamiento actualmente se basa en el uso de enzimas recombinants para reemplazar el deficit de la enzima normal. “Medidas Extraordinarias” describe, de hecho, los eventos que iniciaron el desarrollo de las investigaciones para obtener la enzima necesaria para el tratamiento de la enfermedad.  

Esta pelicula se basa en la verdadera historia de John y Aileen Crowley, cuyos dos hijos menores estan afectados por la Enfermedad de Pompe.

Puede encontrar algunas fotos de la familia Crowley aqui.

Mis citas favoritas de esta pelicula:

John Crowley (Mirando a los jovenes contratados para trabajar bajo las ordenes del Dr. Stonehill):

-Esos muchachos me hace sentirme viejo.
Dr. Robert Stonehill:

– Los cientificos se vuelven todo sensibles y cuidadosos cuando se hacen viejos. A los jovenes les gusta el riesgo, no tienen temor de nuevas ideas…y les puedes pagar menos.

 

John Crowley (discutiendo con un ejecutivo farmaceutico):

” Esto no se trata de las ganancias de una inversion, sino de ninos…Ninos con nombres, suenos, familias que los aman”

 

Articulos recomendados:

Enfermedad de Pompe (Pagina de Genzyme)

Enfermedad de Pompe

En un proximo post analizaremos con mas detalle la Enfermedad de Pompe.

Pregunta de Bioquimica No. 68: Flavoproteinas en el Ciclo de Krebs


 

Ciclo de Krebs

En esta representacion del Ciclo de Krebs, cada reaccion esta marcada con un numero. Seleccione las dos reacciones que requieren de la participacion de Flavoproteinas.

a)     1 y 3

b)     2 y 4

c)      3 y 5

d)     4 y 6

e)     5 y 7

f)       6 y 8

Heteropolisacaridos, Glucosaminoglicanos y Mucopolisacaridos


 

Los Heteropolisacaridos contienen en su estructura dos o mas diferentes tipos de monosacaridos. Los heteropolisacaridos usualmente proporcionan soporte extracelular a muy diferentes organismos, desde las bacterias hasta los seres  humanos.  Junto a las proteinas fibrosas como el colageno, la elastina, la fibronectina, la laminina y otras, los heteropolisacaridos son los componentes mas importantes de la matrix extracelular, la cual mantiene unidas a las celulas individuales en los tejidos animales, y les provee proteccion, forma y soporte a las celulas, tejidos y organos.

 

Los heteropolisacaridos mas importantes desde el punto de vista humano son los glicosaminoglicanos. El acido Hialuronico, los Condroitin sulfatos y los Dermatan sulfatos son ejemplos de estos importantes heteropolisacaridos de la matrix extracelular. Estos heteropolisacaridos estan formados usualmente por la repeticion de una unidad de disacarido formada por un aminoazucar y un azucar acido.

 

Este estructura es un tipico ejemplo de una unidad de repeticion en los heteropolisacaridos.

 

 

Los grupos sulfatos son modificadores frecuentes en los monosacaridos que forman los heteropolisacaridos. Ejemplos de heteropolisacaridos con estos grupos son los Condroitin sulfatos y el Dermatan sulfato,

 

Usualmente los heteropolisacaridos se asocian con proteinas formando proteoglicanos. Los glicosaminoglicanos han sido denominados previamente mucopolisacaridos, por su abundancia en las secreciones mucosas.  Como grupo, los mucopolisacaridos realizan diversas funciones: funcion estructural, regulacion del metabolismo del agua (actuan como un reservorio de agua), cemento celular, “filtro” biologico  (atrapa grandes estructuras impidiendo su acceso a otros tejidos), lubricante biologico, y sitios de enlace para factores de crecimiento, entre otras funciones.

 

A continuacion se detallan funciones importantes de algunos glucosaminoglicanos en especifico:

 

Acido Hialuronico (Hialuronato): Actua como lubricante en liquido sinovial de las articulaciones, da consistencia al humor vitreo, contribuye a la fortaleza tensil y elasticidad de los cartilagos y tendones.

 

Condroitin Sulfatos: Contribuyen a fortaleza tensil y elasticidad de cartilagos, tendones, ligamentos y paredes de la aorta.

 

Dermatan sulfato (antiguamente llamado condroitin sulfato B) se encuentra principalmente en la piel, pero tambien en los vasos, el corazon, los pulmones. Hay indicios de que esta involucrado en alteraciones de la coagulacion,  desarrollo de enfermedades vasculares y otros procesos.

 

Keratan sulfato: Esta presente en la cornea, cartilagos, huesos y otras estructuras como unas y  pelo.

 

Heparina:  Es un potente anticoagulante natural producido en los mastocitos, que facilita la union de la antitrombina con la trombina, lo cual inhibe la coagulacion de la sangre.  

 

Los Glucosaminoglicanos son sintetizados en el Reticulo Endoplasmico y el Aparato de Golgi. Son degradados por hidrolasas lisosomales. Una deficiencia de una de las hidrolasas resulta en una mucopolisacaridosis. 

 

Las  mucopolisacaridosis son enfermedades hereditarias causadas por deficits de enzimas especificas relacionadas con la degradacion de los mucopolisacaridos, en las que los glucosaminoglicanos se acumulan en los tejidos, causando sintomas y signos  tales como deformidades esqueleticas y retardo mental. 

 

Ejemplos de estas enfermedades geneticas son el Sindrome de Hunter y el sindrome de Hurler. Estas enfermedades, , se caracterizan por deformidades fisicas, retraso mental y trastornos en la degradacion de heparan sulfato y dermatan sulfato.

 

Las mucopolisacaridosis se heredan de forma autosomica recesiva:

 

Pregunta de Bioquimica No. 67


 

 Seleccione la opcion que indica el rendimiento energetico de la oxidacion total de 1 mol de glucosa hasta CO2 y agua, suponiendo que:

– se utilicen la via glicolitica y la lanzadera del glicerol fosfato.

– cada mol de NADH.H+ que sea oxidado en la cadena respiratoria rinda  3 moles of ATP,

– cada “mol” de FADH2 que sea oxidado en la cadena respiratoria rinda 2 ATP

Escoja la opcion correcta:

a) 36 ATP

b) 38 ATP

c) 24 ATP

d) 12 ATP

e) 30 ATP

Bioquimica de las Plaquetas (III): Los granulos plaquetarios.


 

Plaqueta

Plaqueta

 

Las plaquetas presentan en su citoplasma diferentes tipos de granulos: granulos lisosomales y granulos de glucogeno, similares a los encontrados en otras celulas, y ademas granulos caracteristicos de la plaqueta: los granulos alfa y los granulos densos o delta.

 

Los granulos alfa contienen una amplia variedad de peptidos y proteinas, Investigaciones recientes indican la existencia de dos tipos de granulos alfa: granulos alfa proangiogenicos y granulos alfa antiangiogenicos. Ambos parecen liberar sus componentes como respuesta a estimulos de diferentes receptores.

 

Los granulos alfa angiogenicos contienen Factor de Crecimiento Plaquetario (Platelet-Derived Growth Factor o PDGF), que desempenha un papel fundamental en la proliferacion de las celulas musculares lisas dentro del vaso sanguineo. Otras substancias presentes en estos granulos y estimulantes de la formacion de vasos (angiogenesis) son el Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular (Vascular Endothelial Growth Factor oVEGF), Factor de Crecimiento basico de los fibroblastos (basic Fibroblast Growth Factor o bFGF), Factor de Crecimiento Epidermico (EGF), entre otros.

 

Los granulos alfa antiangiogenicos contienen endostatina, Factor Plaquetario 4, trombospondina-1, alfa-2 macroglobulina, inhibidor del activador del palsminogeno, y angiostatina.

 

La liberacion de substancias de estos granulos es activada por diferentes receptores: mientras la activacion de PAR-1 en la membrana plaquetaria activa la liberacion de substancias de los granulos proangiogenicos, la activacion de Par-4 activa la liberacion de las substancias de los granulos antiangiogenicos en un equilibro necesario para mantener la homeostasis.

 

El Sindrome de Plaqueta Gris (Gray Platelet Syndrome), o alfa-SPD (alfa-storage pool platelet disease) es una enfermedad hemorragica hereditaria caracterizada por plaquetas grandes en las cuales la microscopia electronica muestra ausencia o una marcada disminucion de los granulos alfa. Las plaquetas muestran una coloracion gris al ser observadas en el microscopio optico.

 

Los granulos densos almacenan calcio en altas concentraciones, ademas de ATP, ADP, serotonina, Pirofosfatos y polifosfatos.

 

El calcio liberado por estos granulos en el citoplasma desencadena una serie de eventos fundamentales para la agregacion plaquetaria, que incluyen entre otros, la activacion de la Fosfolipasa A2, (con liberacion de acido araquidonico de los fosfolipidos de las membranas, y su conversion en Tromboxano A2), y desencadena la contraccion del complejo actina-miosina asociado al citoesqueleto interno flexible de las plaquetas, lo cual provoca cambios conformacionales con centralizacion de organelos y formacion de los seudopodos caracteristicos de la plaqueta activada.

 

La falta de granulos delta puede observarse en la Enfermedad denominada delta-SPD, en la cual se detectan bajos niveles plaquetarios de ADP, por lo cual la agregacion plaquetaria esta disminuida. Otras enfermedades que se caracterizan por un defecto de los granulos delta son el Sindrome de Chediak-Higashi, en el cual este defecto esta asociado con albinismo y con alteraciones neurologicas, el sindrome de Hermansky-Pudlak, en el cual el paciente,  ademas de granulos delta defectuosos y albinismo presenta fibrosis pulmonar, y el alfa-delta-SPD, en que se detecta en la microscopia electronica un deficit de granulos alfa y delta.

 

Mas informacion, aqui:

 

Molecular mechanisms of platelet exocytosis: insights into the “secret”  life of thrombocytes.

 

Molecular Basis of Platelet Granule Secretion

 

Human Platelet Dense Granules contain Polyphosphates and are Similar to Acidocalcisomes f Bacteria and Unicellular  Eukariotes

 

Hemostasis: The ying-yang of platelet granules

 

Platelets function Defects

 

Angiogenesis is regulated by a novel mechanism: pro and antiangiogenic proteins are organized into separateplatelet alpha granules and differentially released.

 

Especialmente recomiendo esta excelente revision publicada por la Federacion Mundial de Hemofilia:

 

Platelet function Disorders

Bioquimica de las plaquetas (II): Receptores plaquetarios.


 

En la membrana de las plaquetas se encuentran receptores de muy diversos tipos: receptores de la familia de las integrinas, receptores ricos en leucina (LRR), receptores transmembranales ligados a proteina G, proteinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas, receptores de tipo tirosin quinasa, lectinas, y otros.

 

Muchos de estos receptores juegan un importante papel en la function hemostatica de las plaquetas, participando en las interacciones entre plaquetas, entre plaquetas y tejido vascular y  entre las plaquetas y factores de la coagulacion y otros agonistas (ADP, epinefrina, tromboxano A2, etc) .

 

Otros receptores de las membranas plaquetarias estan relacionados con la participacion de las plaquetas en procesos como la inflamacion, crecimiento tumoral y mestatasis, y reacciones de tipo inmunologica.   

 

Desde el punto de vista medico, resultan de especial interes los receptores GPIIb-IIIa  y los receptores GPIb.

 

El receptor [GP] IIb-IIIa es el receptor mas abundante en la superficie de la plaqueta, representando casi el 15 % de las proteinas de la superficie celular. Este receptor es un miembro de la familia de integrina-receptores de la superficie celular y es tambien llamado integrin αIIb-β3 . Este es un receptor para el factor de Von Willebrand y el fibrinogeno. La importancia de este receptor para una adecuada hemostasis es obvia si se tiene en cuenta que mutaciones geneticas que provocan la ausencia de este receptor o su expresion en cantidades reducidas dan como resultado que las plaquetas son incapaces de enlazarse al fibrinogeno y agregarse (Tromboastenia de Glanzmann). Otro interes medico de este receptor radica en que actualmente, para inhibir la agregacion plaquetaria, se usan drogas que son antagonistas de este receptor (por ejemplo,  anticuerpos monoclonales contra el mismo).

 

El receptor GPI-b (GPIb-GPIX-GPV) es un receptor tipo Receptor Rico en Leucina (LRR receptor) formado por un complejo multiproteico constituido por 4 diferentes tipos de  glicopoproteinas: GPIb alfa y  GPIb beta, (unidas entre si por enlaces disulfuro), y GPIX y GPV, (asociadas por fuerzas no covalentes). Este receptor es fundamental para la union inicial de las plaquetas a la matrix extracelular y su adhesion al vaso danhado. Esta union se realiza a traves del factor de von Willebrand que actua como puente entre el colageno subendotelial (expuesto por la lesion del vaso) y los receptores GPI-b en la membrana plaquetaria. El sindrome de Bernard-Soulier  es un desorden autosomico recesivo que aparece como consecuencia de una ausencia o disminucion de las glicoproteinas que forman el receptor GPI-b.

Excelentes revisiones sobre estos temas pueden encontrarse en los siguientes enlaces:

 

Platelet function defects.

 

Platelet function disorders 

 

Platelet receptors and signaling in the dynamics of thrombus formation

 

 Inherited Disorders of Platelets 

 

 Blood coagulation 

 

 Thromboasthenia of Glanzmann and Naegeli 

 

 

 Giant Platelet Syndrome