Angiogenesis y Quinasas


 

Una lectora, Celia, nos hace una pregunta sobre un topico muy especifico. (Supongo que para un proposito muy especifico tambien). “Que relacion existe entre drogas angiogenicas y quinasas?”

 

En mi modesta opinion (no soy un especialista de ese tema), el uso de drogas para lograr la proliferacion de vasos sanguineos esta aun en panhales.

 

Existen sin embargo gran numero de investigaciones con el objetivo de encontrar drogas que estimulen  la vascularizacion en situaciones medicas tales como tratamiento de enfermedades coronarias,  la reparacion de heridas, el tratamiento de ulceras cronicas como el pie diabetico, la enfermedad arterial periferica y la Maculopatia humeda.

 

Las terapias proangiogenicas mejor exploradas se basan en el uso de factores de crecimiento: Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGF), Factor de Crecimiento del Endotelio vascular (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), Angiopoietinas, y otros.

 

La mayor parte de estos factores de crecimiento estimulan el sistema de receptores de la tirosin quinasa. Este tipo de receptores de membrana tienen generalmente tres dominios: un dominio extracelular (donde radica el reconocimiento de la molecula), un dominio intramembranoso, y un dominio intracelular, donde radica la actividad enzimatica de tirosin quinasa. Al ocurrir la union entre el efector (factor de crecimiento, por ejemplo) y el receptor, ocurre un cambio de conformacion que activa a la tirosin quinasa, y los residuos de tirosina en el receptor son fosforilados (autofosforilacion), incrementandose la actividad de la enzima que entonces es capaz de iniciar una cascada intracelular con activacion de otras quinasas.

Angiogenesis en el corazon despues de usar FGF

Angiogenesis en el corazon despues de usar FGF

 

Esta cascada intracelular conduce a activacion de algunos genes, y a distintas respuestas biologicas, que incluyen diferenciacion y proliferacion celular, con disolucion de matrix, iniciandose un proceso mitogenico critico para el crecimiento de las celulas endoteliales y otras, formando nuevos capilares.

 

A Celia y a otros interesados en este tema, los invito a leer:

 

Angiogenesis

 

 

Novel Angiogenic Drugs, Including a Future Blockbuster from Genzyme, Could Revolutionize Treatment of Peripheral Arterial Disease

 

Athenagen Advances Angiogenesis Drug To Clinical Testing

 

 

Angiogenesis–a new target for future therapy.

 

Development of new drugs in angiogenesis.

 

 

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Las Quinasas o Kinasas


 

Las Quinasas  o Kinasas son un grupo de enzimas que catalizan el intercambio de grupos fosfato entre compuestos fosforilados ricos en energia y otros substratos.

 

Estas enzimas son muy importantes en:

a)     el  aumento del nivel energetico de diferente compuestos, convirtiendolos en moleculas metabolicamente activas.

b)     la generacion de ATP y GTP en vias metabolicas.

c)      la modificacion covalente de la actividad enzimatica.

 

La tipica enzima quinasa cataliza la siguiente reaccion:

 

Substrato + ATP  ———-> Substrato-(P)  + ADP

 

Usualmente el nombre comun de cada quinasa se basa en el substrato que es fosforilado:

 

– Glucoquinase: el substrato es glucosa.

 

   Glucosa + ATP ———–> Glucosa 6 (P) + ADP

 

– Hexoquinasa: El substrato es una hexosa (esta enzima es menos especifica que la glucoquinasa).

 

   Hexosa + ATP ————> Hexosa (P) + ADP

 

– Fosfofructoquinasa (PFK): El substrato es fructose (P) .

 

   Fructosa 6 (P) + ATP —–> Fructosa 1, 6 bis (P) + ADP            (PFK-1)

   Fructosa 6 (P) + ATP——> Fructosa 2, 6 bis (P)  + ADP            (PFK-2)

 

– Protein quinasa: El substrato es una proteina.

 

  Proteina + ATP ————-> Proteina-(P) + ADP

 

– Tirosin quinasa:  El substrato es un residuo de tirosina en una proteina (En un sentido mas estricto, la tirosin quinasa es en realidad un tipo de protein quinasa).

 

 

En algunos casos se forma ATP o GTP por la transferencia al ADP o al GDP de un fosfato proveniente de un compuesto al cual esta unido por un enlace rico en energia. Esto es lo que se denomina Fosforilacion a nivel de substrato.

 

Ejemplos:

 

Reaccion de la Piruvico quinasa:

 

(P)-enol piruvato +ADP——> Piruvato + ATP

 

Reaccion de la fosfogliceroquinasa:  (Esta reaccion es una excepcion  entre las reacciones catalizadas por quinasas, ya que es reversible)

 

1,3 bisfosfoglicerato + ADP< ——–> 3 fosfoglicerato + ATP

 

 

Ademas de la importancia de las quinasas en la formacion de compuestos metabolicamente activos y en la generacion de ATP, la fosforilacion de enzimas y otras proteinas a traves de la accion de las quinasas es un mecanismo general del control metabolico  a nivel molecular. 

 

La actividad de numerosas enzimas es controlada por modificacion covalente basada en la adicion o substraccion de grupos fosfatos. Algunas enzimas aumentan su actividad cuando son fosforiladas, mientras que en otras la actividad disminuye. Lo opuesto es valido tambien para la desfosforilacion de enzimas: mientras que algunas enzimas aumentan su actividad cuando son desfosforiladas, en otras la actividad disminuye.

 

Las protein quinasas (enzimas que fosforilan proteinas) y las protein fosfatasas (enzimas que liberan fosfatos de las proteinas),  son responsables del mantenimiento del equilibrio necesario en numerosos procesos metabolicos.

 

Un ejemplo muy claro de esta interaccion puede verse en la regulacion del metabolismo del glucogeno:

 

Las protein quinasas Fosforilasa Quinasa y Protein Quinasa A provocan la fosforilacion de la Glucogeno Fosforilasa y de la Glucogeno Sintetasa respectivamente.  Como resultado, la actividad de la Glucogeno Fosforilasa aumenta mientras que la actividad de la Glucogeno Sintetasa disminuye.

Resultado? Mayor cantidad de glucosa libre disponible (glucagon y adrenalina desencadenan la activacion de estas quinasas) 

 

Las Fosfatasas provocan la liberacion de fosfatos de la Glucogeno Fosforilasa y de la Glucogeno Sintetasa. Como consecuencia, la actividad de la Glucogeno Fosforilasa disminuye y la actividad de la Glucogeno Sintetasa aumenta.

Resultado Global: Un aumento en la incorporacion de glucose al glucogeno.

 (la insulina activa a las fosfatasas correspondientes)

 

 

Particular interes reviste la actividad de la Tyrosin quinase.

 

Esta enzima es parte de una molecula receptor-enzima que es activada por la interaccion de algunas hormonas como insulina o factores de crecimiento,  con la parte de la molecula que actua como receptor. La enzima entonces autofosforila los residuos de tirosina en la parte enzimatica de la molecula, ganando en actividad y fosforilando otras proteinas, como los IRSs.

 

 

En resumen, las Quinasa o Kinasas, a traves de la catalisis del intercambio de grupos fosfatos entre compuestos fosforilados ricos en energia y diversos substratos, facilitan procesos metabolicos muy diferentes  de gran relevancia para el organismo.